编译：晨希

来源：肿瘤资讯

用吲哚菁绿发现前哨淋巴结在发现子宫内膜癌转移上有很高程度的准确性，在子宫内膜癌的分期上可以安全替代淋巴结清扫术。

摘要：目前主张前哨淋巴结全景绘图作为子宫内膜癌的一项替代性分期技术。本研究的目的是评价前哨淋巴结绘图与完全淋巴结清扫术的金标准在甄别转移性子宫内膜癌的阳性和阴性预测价值的比较。在这项FIRES临床1期子宫内膜癌患者研究中。患者接受标准宫颈注射吲哚菁绿和前哨淋巴结绘图，以前哨淋巴结阳性判定转移，正确发现转移的患者比例。扫描发现至少一个前哨淋巴结阳性的患者纳入主要分析。发现淋巴结阳性的敏感性为97.2%（95%CI85.0-），阴性预测价值为99.6%(97.9-)。

引言

子宫内膜癌是美国最常见的妇科肿瘤。用淋巴结清扫进行手术分期可以评估复发风险和帮助临床医生对高危患者的辅助治疗作出决策。外照射使用的日益增加，淡化了手术分期，但是外照射会有更高的并发症。虽然淋巴结阳性的患者可以从化疗中获得生存获益，但对淋巴结阴性的患者却并非如此。所以病理学评估淋巴结转移在决定辅助治疗上有重要作用。

前哨淋巴结活检是在注入示踪染料至或接近原发肿瘤后，对发现的阳性淋巴结，肿瘤特异或器官特异的淋巴结，进行有选择性和有限的切除，并且允许外科医生只切除原发肿瘤引流的淋巴结组织。用于机器人子宫内膜前哨淋巴结活检试验（FIRES）的荧光成像的主要目的是使用机器人辅助的吲哚菁绿（ICG）示踪剂进行荧光染色在发现子宫内膜癌患者淋巴结转移中的敏感性和阴性预测价值。

方法

研究设计和受试者

FIRES是多中心、前瞻性、队列研究。连续入组的患者来自美国参加试验的10个地点的门诊（联合三级学术和社区的非学术机构）。不管什么组织学类型且经过体格检查或影像学诊断，无子宫外病变，临床确定为1期就可入组。入组标准无年龄限制。入组的患者达到体能评分（PS）、预期生存期间能耐受外科分期操作。经尿绒毛膜促性腺激素判定怀孕的患者排除。

排除标准：有子宫外病变证据、之前接受过子宫切除术或接受过子宫内膜癌治疗（如放疗、化疗或激素治疗）、之前接受过腹膜后手术或者淋巴结清扫术或对ICG示踪剂有禁忌，包括有肝损伤或吲哚菁绿过敏。如在示踪剂注射后的手术时肉眼发现子宫外病变的患者，不符合前哨淋巴结扫描。

质控

在试验入组患者之前，首席研究者（ECR）要考察每个单位。18名外科医生参与试验和所有外科医生都逐一得到ECR的指导和考察，以确定技术的标准化。

诱导麻醉后，将ICG示踪剂注入宫颈。将1ml的原液（2.5mg/ml）稀释到4ml的无菌用水中，制成标准溶液0.5mg/ml。用腰椎穿刺针，将1ml（0.5mg）的ICG溶液在外宫颈3点和9点的位置注入到宫颈中，深度为1cm，总剂量为1mg。

所有患者均使用达芬奇或Xi外科机器人(IntuitiveSurgery,Sunnyvale,CA,USA)操作。在进入腹膜后，使用影像技术观察淋巴结中ICG示踪剂的分布情况。如果观察到示踪剂从宫颈直接引流到至少一半骨盆的一个或以上的候选淋巴结，就认为扫描成功。要求所有患者作盆腔淋巴结清扫术，但是允许外科医生在技术不可行或认为主动旁淋巴结受累低风险的情况下，不作主动脉旁淋巴结清扫术。

提供给外科医生的是前哨淋巴结位置全景数据（髂外、髂内、闭孔、骶前、肠系膜下和肠系膜上主动脉旁及其他），还有前哨淋巴结是否位于切除淋巴结标准骨盆外的位置。外科医生完成数据图。如果外科医生不清楚某淋巴结是否是原发的第一个淋巴管的前哨淋巴结，外科医生就将这个淋巴结当成真正的前哨淋巴结切除。

病理医生根据标准化的亚分期程序处理前哨淋巴结标本。根据美国癌症联合会的定义，将转移灶进行分类，结节转移灶超过2mm，定义为大转移灶；病灶在0.2-2mm，定义为微转移灶。最大径小于2mm或单个病理细胞群的细胞角化蛋白AE1或AE3染色阳性定义为结节病灶。

研究终点

主要研究终点是以前哨淋巴结标本发现转移病灶的敏感性和这项技术的阴性预测价值。

结果

从年8月1日至年10月20日，有名患者入组。图1显示的是所有患者的干预措施。表1显示的是接受干预的名患者的临床病理特征。

例患者中有33例(9%)的患者有不良事件，其中22例有严重的不良事件。最常见的3度或4度不良事件或严重的不良事件为术后神经系统变化，如腹膜后神经损伤或中枢神经症状，如晕厥或眩晕（4例）、术后恶心和呕吐（3例）和肠道损伤（3例）。值得一提的是有在前哨淋巴结切除过程中发生了1例输尿管损伤。

表2列出例可评价患者的分期结果和前哨淋巴淋巴结全景图。所有患者均接受盆腔淋巴结切除术。例高级别肿瘤患者有74例（74%）接受了主动脉旁淋巴结切除。

表3显示的是敏感度和特异度数据。经前哨淋巴结发现结节转移的敏感度为97.2%（95%CI85.0-；McNemar’sp=1）。在例前哨淋巴结阴性患者中，例前哨淋巴结为真正的阴性，阴性预测值为99.6%（95%CI97.9-）。在析因分析中，病理证实的前哨淋巴结标本比非前哨淋巴结，在包含转移病灶上有更显著的可能性。(58/[5%]vs63/[1%],p=0.)。

有淋巴转移危险因素的患者见表4。

讨论

本研究结果表明前哨淋巴结活检在对子宫内膜癌分期上相当于淋巴结切除术。虽然子宫内膜癌的全身分期提供的诊断信息有助于对辅助放疗和化疗作出临床决策，但随机对照试验没有显示出生存优势。淋巴结清扫术带来并发症。但全身手术分期可显著减少外照射的使用，外照射比淋巴结切除术的合并症更多、更严重。淋巴结阳性的患者经化疗后改善了生存。降低淋巴结切除的范围同时保留分期信息，在理论上可以减少子宫内膜癌的并发症，更准确的指导辅助治疗。

FIRES试验的结果提示因为前哨淋巴结更有可能包含转移病灶，前哨淋巴结法比传统的完整淋巴结切术更好；作前哨淋巴结绘图可以发现传统手术边缘外的阳性淋巴结。在FIRES试验中，这一比例为20%。

选择ICG作为试验示踪剂，因ICG可以与锝联用，但因单一ICG可以有锝的部分优点（信号可以穿透组织），没有核医学的缺点，在美国很少在前哨淋巴结绘图中加入锝。尽管在这项研究中使用机器人手术平台，但ICG和近红外成像在在腔镜和开放手术中也可使用，意味着本研究的结果也可应用于其他使用ICG示踪剂的外科手段中。

如认为每半侧盆腔作为独立的诊断单元和在未绘图情况下，行单侧特异的淋巴结切除术，那么前哨淋巴结法的准确性最高。在FIRES人群中，该手段导致约40%的患者需行单侧淋巴结切除术，10%的患者需要双侧淋巴结切除术。

有外科医生因考虑孤立主动脉旁转移可能扫描不到，因此宫颈注射后有可能漏诊，对前哨淋巴结绘图使用宫颈注射vs子宫注射提出疑问。本实验结果不支持这种观点。宫颈注射对前哨淋巴结的诊断可达到更高的总诊断率，与子宫内膜注射比较，有相似的解剖分布。在FIRES实验中，临床有指征时，有高频率的主动脉旁非前哨淋巴结取样率，尤其是对主动脉旁孤立转移灶最普遍的高级别癌症患者，绘图有至少一个前哨淋巴结的患者，不存在漏诊孤立的主动脉旁转移灶。

本研究其他的意义在于它包含了多中心和多名外科医生，包括了学术和非学术执业地点的从业人员，可以预测这项技术的执行的整体情况。

本研究在概括其他前哨淋巴结技术或高水平外科医生的能力上有限。本研究不能回答前哨淋巴结技术的并发症或肿瘤结局。虽然FIRES研究中有28%的患者为高级别组织学类型，有转移和孤立的主动脉旁转移的最高风险，在这些最高风险的患者中，作前哨淋巴结活检的作用在研究人群中无确切答案。要注意的是，本研究中有一例高级别（浆液）癌中，有假阴性结果。

FIRE试验的目的是为了确定技术诊断的准确性，这些结果不能指导外科医生处理阳性前哨淋巴结，包括在小病灶上的不同处理方式。我们主张对前哨淋巴结阳性的患者术后作影像检查，以确定无肉眼大的残留淋巴结转移灶，她们将从外科减瘤术获益或，如合适，从放疗剂量和范围改变上获益。

参考文献：

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