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从一例晚期肺鳞癌患者新发肺结节的求“真”之路说起！

专家简介

袁冬梅医学博士

南京大医院呼吸与危重症医学科副主任医师主持国家自然科学基金青年基金及江苏省自然科学基金青年基金各一项主持江苏省青年医学重点人才项目一项■基本信息：患者赵XX，男性，59岁，既往否认特殊疾病史，吸烟60包/年。因“咳嗽、咳痰伴胸痛10天”于-01-04入住我科。患者-12-24左右出现咳嗽、咳痰，伴胸痛、乏力，-12-31医院查胸部CT示：左上肺空洞型病变，纵隔淋巴结肿大；痰脱落细胞学检查阴性。查体：浅表淋巴结阴性，心肺阴性，PS评分0分。-01-09胸部CT：

左上肺癌并两肺、纵隔及左肺门多发淋巴结转移，并左肺癌性淋巴管炎，左侧胸膜局部受累及；

主动脉粥样硬化；

双侧胸膜局限性增厚。

-01-07纤支镜检查：左肺上叶新生物；-01-16纤支镜活检病理：“左肺上叶新生物”中分化鳞状细胞癌。■诊断信息

-01-10头颅MRI：1.左额叶小缺血灶2.脑萎缩3.双侧下鼻甲肥大；

-01-14骨骼ECT：全身骨显像未见明显转移瘤征象；

-01-19腹部CT：1.肝左叶小囊肿2.左侧肾上腺体部稍增厚；

最终诊断：左肺鳞癌IVA期（T4N2M1a，对侧肺）。

■一线治疗方案选择：入组临床研究治疗方案：PD-1单抗d1+白蛋白紫杉醇mg/m2；d1/8/15+卡铂AUC5d1Q3W持续4-6周期。-01-31行第1周期治疗（卡铂mg静滴d1+白蛋白结合型紫杉醇mg静滴d1、d8、d15+PD-1单抗静滴d1），-03-11行病情评估：部分缓解（PR）。-03-12、-04-04行第2-3周期白蛋白紫杉醇（d1）+卡铂+PD-1单抗治疗，-04-25复查胸部CT。3周期后疗效评估：左上肺原发病灶继续缩小，但右上肺有一新发病灶。

疾病进展（PD）？

假进展？

免疫相关不良事件（irAE）？

特殊感染：结核、真菌等？

第一次求“真”-04-28拟行CT引导下肺穿刺术明确右肺病灶性质，因穿刺过程中，患者咳嗽剧烈，出现气胸，未继续进行。5周期后疗效评估：

PD？

假进展？

irAE？

特殊感染：结核、真菌等？

第二次求“真”-06-20再次行CT引导下右肺病灶穿刺活检术，-06-22肺穿刺活检病理：“右肺病变”上皮样肉芽肿性炎。注：1.免疫组化标记CD68(3+)，CD(3+)，CKpan(上皮+)，TTF-1(上皮+)，CD20(个别+)，CD30(个别+)，CK5/6(-)，P63(-)；2.特殊染色PAM(-)，PAS(-)，抗酸染色(-)；3.结核分枝杆菌PCR检测：阴性。你会作何判断？A.继续原方案治疗B.停止治疗，观察随访C.其他真菌G试验、GM试验阴性；结核感染T细胞检测阴性；隐球菌荚膜多糖抗原阴性。考虑患者既往化疗后粒缺明显，现上皮样肉芽肿虽结核PCR阴性，但结核不能完全除外，建议HRZE四联经验性抗结核治疗，同时暂停PD-1单抗方案治疗。-08-12复查胸部CT：右上肺结节抗结核治疗后变成“条索样”病灶，但再次出现新发病灶。抗结核治疗再次出现新发结节：

PD？

假进展？

irAE？

特殊感染：结核、真菌等？

第三次求“真”-08-15第三次经皮肺穿刺切割活检术。-08-16肺穿刺病理：“左肺穿刺组织”肉芽肿性炎伴坏死，伴纤维组织增生及碳沫沉积，未见明确恶性。科内讨论：

PD？

假进展？

irAE！（类结节病反应）

特殊感染：结核、真菌等？

更正诊断：

左肺鳞癌IVA期（T4N2M1a）

两肺结节（免疫相关性肺病：类结节病反应？）

你会作何判断？A.重启免疫治疗B.继续观察随访，放弃治疗机会C.其他虽然有新发结节，但原发病灶控制良好，不考虑疾病进展，免疫治疗相关不良反应不能排除，考虑免疫相关性肺病：类结节病反应？查阅文献，年JCO（JClinOncol）一篇文献，11例免疫治疗后患者进行组织学诊断，其中3例有类结节样改变，从而提出“免疫治疗相关类结节病反应”这一可能性。年另一篇文献汇总了23例经PD-1/PDL-1/CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）单抗治疗后出现结节样改变的患者，出现结节样改变的中位时间是14周左右，与该患者首次出现新发结节的时间相符。年EJC（EuropanJournalofCancr）另一篇文献汇总了45例黑色素瘤经免疫治疗的患者情况，其中10例患者出现了免疫相关的结节病反应（其中8例经组织学诊断），但这些患者多数预后较好。第四次重要的决定：AE评估

相关吗？——相关

停药吗？——停药

处理吗？——处理

重启吗？——重启

因患者停止临床试验药物治疗已接近2月，面临试验出组，患方表示出组后不会再行免疫治疗。经多学科讨论并与患者及家属充分沟通后，决定予以激素控制结节病的同时重启免疫治疗，强的松根据病情逐步减量。-08-17行PD-1单抗维持治疗（mgd1），并给予糖皮质激素治疗（强的松30mg口服1/日），-09-02复查胸部CT。分别于-09-04、-09-25、-10-17、-11-09行4周期PD-1单抗治疗（mgd1），继续糖皮质激素治疗（-09-16起调整为强的松25mg口服1/日，后逐步减量），-11-25复查胸部CT。-11-26、-12-19、-01-09行3周期PD-1单抗治疗（mgd1），年01月停用激素，后因新冠疫情未能及时入院随访，-03-16复查胸部CT。-03-17、-04-09行2周期PD-1单抗mg治疗，-04-29复查胸部CT，-04-30、-05-22再次给予PD-1单抗mg治疗，目前持续随访中。目前，该例患者已经有16个月无进展生存（PFS）获益，并且持续获益中。总结

现场讨论精粹

类结节病变临床较为少见，免疫治疗后肉芽肿性病变与常见肉芽肿样改变形态上略有不同。常见肺结节沿肺门分布，而该例患者周围更常见，需继续总结经验。免疫治疗后结节病样改变指南中没有分级，糖皮质激素与免疫治疗的平衡需结合临床来判断。何时应该重启免疫治疗？结节样改变如何治疗？如果不是考虑患者临床研究可能出组，糖皮质激素与免疫治疗是否会重新斟酌？随着对免疫治疗认识的深入，实践和时间会给出答案。预览时标签不可点

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