Janus激酶（JAK）抑制剂作为口服小分子靶向药物，通过阻断JAK-信号转导及转录激活因子（STAT）信号传送途径，直接或间接抑制多种细胞因子，在多种自身免疫性疾病中都具有重大的潜在临床应用价值。为更好地了解JAK抑制剂的研究进展及临床应用，促进国际合作与交流等，北京健康促进会主办、礼来学术支持的“JAK国际创新学院”线上研讨会开启。

“JAK国际创新学院”线上研讨会自5月14日正式上线以来，由于其前沿的学术观点、创新的临床思路以及深入的临床探讨，受到了广大风湿科医生的热烈欢迎和持续讨论。6月19日，“JAK国际创新学院”第三期精彩继续，让我们一起梳理会议要点、回顾临床干货。

本期研讨会由中国医师协会风湿免疫科医师分会副主任委员、医院古洁若教授担任大会主席。会议共分为主题报告及专家讨论两个部分。牛津大学肌肉骨骼科学NormanCollison主任PeterTaylor医院冷晓梅教授为大家带来主题报告。医院刘升云教授担任讨论环节主持人，古洁若教授、PeterTaylor教授、冷晓梅教授、华中科技大学同医院董凌莉教授、医院王育凯教授共同参与了会议讨论。

JAK抑制剂治疗RA疗效显著、安全性良好，未来适应证潜力巨大

PeterTaylor教授在类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的生物制剂和小分子药物治疗方面进行了很多早期的开创性研究。本次专题报告，PeterTaylor教授全面阐述了JAK抑制剂的最新进展和未来展望，高屋建瓴，让人收获颇丰。

Janus激酶（JAK）是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2构成的一个家族，与信号转导及转录激活因子（STAT）组成JAK-STAT信号传送途径，参与57种Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的作用过程，与多种自身免疫病的发生发展密切相关[1]。大量研究表明，抑制JAK-STAT通路可减轻自身免疫病的炎症反应。

类风湿关节炎（RA）作为一种慢性系统性自身免疫病，多种与JAK-STAT信号通路相关的细胞因子均参与RA的发生和发展。目前在中国上市的用于治疗RA的JAK抑制剂包括巴瑞替尼和托法替布。

巴瑞替尼作为新型的JAK1和JAK2的可逆性抑制剂，能够阻断细胞内与RA发病有关的多种细胞因子，从而达到治疗RA的目的。巴瑞替尼主要通过肾脏进行代谢，因此肝功能损伤的RA患者不需要调整治疗剂量[2]。

多项Ⅲ期临床试验表明，巴瑞替尼能够显著改善类风湿关节炎症状。在MTX-na?ve的RA患者（RABEGIN研究）[3]中，巴瑞替尼单药治疗（4mg/d）其ACR20应答率优于MTX单药治疗。在csDMARD-IR的中重度RA患者（RABUILD研究）[4]中，巴瑞替尼2mgQD联合csDMARD治疗4周能显著缓解疼痛，12周显著提高缓解率，24周有效抑制关节损伤的影像学进展。

对于TNFi-IR的难治性RA患者（RABEACON研究）[5]，巴瑞替尼2mg和4mg治疗12周的ACR应答均显著优于安慰剂，达到低疾病活动度（LDA）和临床缓解的患者比例显著高于安慰剂组，同时，患者的疼痛和关节肿胀计数均有显著下降，提示既往使用生物制剂失效的患者，无论使用巴瑞替尼2mg或4mg，均能够显示出理想的疗效。

对于MTX-IR的中重度RA患者（RABEAM研究）[6]，巴瑞替尼4mg联合MTX在超过52周的治疗中，其ACR应答疗效均优于MTX单药治疗以及阿达木单抗联合MTX治疗。此外，患者报告结局（PROs）也至关重要，结果显示，与安慰剂相比，使用巴瑞替尼4mg以及阿达木单抗治疗12周，患者晨僵持续时间和严重程度、最严重的疲劳和最严重的关节疼痛均有显著改善，且巴瑞替尼4mg疗效优于阿达木单抗。而最令人震惊的是，从治疗第四周开始到治疗52周，巴瑞替尼4mg联合MTX治疗在患者疼痛缓解方面显著优于阿达木单抗联合MTX治疗，在第24周，实现50%疼痛改善的患者比例更高，中位时间只有阿达木单抗的1/2，提示巴瑞替尼4mg联合MTX在降低患者疼痛方面疗效显著。

长达7年的巴瑞替尼安全性研究表明，巴瑞替尼治疗后发生严重感染和带状疱疹（HZ）的比例与其他bDMARDs类似，但发生主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤的比例低于其他bDMARDs。众所周知的是，RA患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险更高，但长期研究表明，使用巴瑞替尼治疗RA患者并没有增加VTE发生风险，显示出良好的安全性[7]。

此外，不同于生物制剂的单靶点，JAK抑制剂能够抑制多种细胞因子，进而在多种自身免疫性疾病、包括银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮（SLE）以及炎症性肠病中均具有潜在的应用价值。2项Ⅲ期临床试验（OPALBroaden和OPALBeyond）[8,9]显示，JAK抑制剂可显著改善对csDMARD或TNFi应答不佳的PsA患者的关节、皮肤症状和身体机能。

众所周知，I型IFN（α/β）和Ⅱ型IFN-γ是SLE病理生理学的重要分子，而IFN-γ通过JAK1、JAK2发挥作用，因此，推测巴瑞替尼在SLE治疗中能发挥良好的疗效。使用巴瑞替尼4mg治疗SLE患者，在24周时，达到皮疹及关节症状缓解的患者显著高于安慰剂组[10]。考虑到SLE患者的复杂性，针对SLE需要做更多的临床研究。

鉴于JAK抑制剂在治疗RA中的显著疗效，EULAR指南建议对于MTX、csDMARD或bDMARD治疗失败的患者使用JAK抑制剂[11]。PeterTaylor教授也认为JAK抑制剂具有多种潜在的应用价值，希望在未来的临床应用中能有更多的临床适应证出现。

专家视点

本次专题讨论由刘升云教授担任讨论环节主持人，古洁若教授、PeterTaylor教授、冷晓梅教授、董凌莉教授、王育凯教授共同参与了会议讨论。

PeterTaylor教授：对于轻中度RA患者，巴瑞替尼2mg/d能够显著改善症状，但对于难治性RA患者，2mg/d的剂量带来的临床疗效并不是最理想的，因此，一些情况也需要使用巴瑞替尼4mg/d以获得更好的疗效。

冷晓梅教授：炎症水平高、早期关节侵蚀表现、类风湿因子阳性的患者预示着较高的影像学进展风险，巴瑞替尼通过抑制JAK1/JAK2通路调控多种细胞因子，可抑制炎症、软骨破坏和破骨细胞激活，尽早起效延缓关节破坏。除了RA和强直性脊柱炎，JAK抑制剂在结缔组织病中将会有更加广泛的应用前景。我尝试应用巴瑞替尼治疗干燥综合征，发现疗效确切、起效迅速，且乏力和症状改善明显。

古洁若教授：使用巴瑞替尼4mg/d治疗的RA患者，在达到临床缓解之后，可以减量至2mg/d治疗一段时间再观察临床疗效，而对于使用2mg/d治疗的患者，在达标治疗之前，不建议随意减少用药剂量。

王育凯教授：JAK抑制剂最大的优势是口服用药，能够提高患者依从性，且发生感染（肺结核）的风险低于肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，更适合中重度RA患者，尤其是炎症水平高的患者获益更大。

董凌莉教授：根据目前的临床数据，巴瑞替尼无论从疗效或是安全性均令人满意。相比于托法替布，巴瑞替尼对于细胞色素P酶和肝代谢的依赖性更弱，与其他药物之间的相互作用较小，对脏器的损害程度更低。

会议最后，大会主席古洁若教授对会议进行了全面总结。古教授谈到，本次会议直播观看人数超过三千人，在会议中探讨了很多目前临床和今后需要面临的实际问题，有很多问题来自于医生切身的体会，让医生受益匪浅。古教授认为，相比于单靶点生物制剂，多靶点抑制剂巴瑞替尼治疗自身免疫性疾病的潜在适应证更为广泛，有望使更多自身免疫性疾病患者获益。由于巴瑞替尼刚上市，有待于开展更广泛的研究对其进行更深入地探讨。

参考文献：

1.MaversM,etal.CurrRheumatolRep.;11(5):-;

2.VeeravalliV,etal.DrugSafety.;doi:10./s---z；

3.FleischmannRetal.ArthritisRheumatol;69(3):–；

4.DougadosMetal.AnnRheumDis.;76:88-95；

5.Genovese,etal.NEnglJMed.;:-；

6.TaylorP,etal.NEnglJMed;:–62；

7.TaylorPCetal.ArthritisRheumatol;;71(7):-；

8.MeaseP,etal.NEnglJMed;:–；

9.GladmanD,etal.NEnglJMed;:–；

10.WallaceDJ,etalLancet;-31；

11.SmolenJS,etal.AnnRheumDis.Jan22.