结节大小与甲状腺癌风险的临床研究

作者：闫慧娴谷伟军吕朝晖黄薇杨国庆巴建明王先令杜锦金楠臧丽窦京涛母义明

来源：中华内分泌代谢杂志,,31(01)

摘要

目的

分析手术切除的甲状腺结节大小与甲状腺癌患病风险之间的关系。

方法

回顾性分析年至年于本院进行甲状腺切除手术的例甲状腺结节患者，病历记录的甲状腺结节共个，有病理结果的结节共个，按照结节直径1.0cm、≥1.0cm且2.0cm、≥2.0cm且3.0cm、≥3.0cm且4.0cm、≥4.0cm分为5组，对不同直径分组甲状腺结节中甲状腺癌发生率进行分析比较。

结果

(1)例甲状腺结节患者中，评价的结节共个，28.94%(/)的结节为甲状腺癌，其中为甲状腺乳头状癌的结节共个(占所有恶性肿瘤的97.39%)。(2)结节直径1.0cm、≥1.0cm且2.0cm和≥2.0cm这3组中，甲状腺癌发生率分别为51.6%、26.8%和11.2%(P0.01)。而在结节直径≥2.0cm且3.0cm、≥3.0cm且4.0cm和≥4.0cm这3组中，甲状腺癌的发生率分别为12.1%、10.0%和9.5%(P＝0.)。(3)组织病理学为甲状腺癌的结节中，甲状腺乳头状癌所占比例呈随结节直径增加呈下降的趋势(1.0cm：99.4%，≥1.0cm且2.0cm：98.4%，≥2.0cm且3.0cm：90.3%，≥3.0cm且4.0cm：89.5%，≥4.0cm：68.4%)，而滤泡细胞癌的比例逐渐增加(1.0cm：0.5%，≥1.0cm且2.0cm：1.3%，≥2.0cm且3.0cm：6.3%，≥3.0cm且4.0cm：5.3%，≥4.0：21.1%)。

结论

甲状腺乳头状癌的发病风险随结节直径的增加而呈降低趋势，滤泡细胞癌与其他少见甲状腺癌的发病风险在较大直径的结节中增加。

甲状腺结节在临床非常常见，在碘充足地区约5%的女性与1%的男性可触及甲状腺结节[1]。尽管多数的甲状腺结节为良性，但是5%～15%的结节可能为恶性肿瘤，甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，大约占美国每年新诊断癌症的1.0%～1.5%，其发病率在近30年呈持续增长的趋势[2]。

直径4.0cm甲状腺癌患者术后复发与死亡的风险均较高，因此结节直径是决定甲状腺癌手术范围的最重要指标之一[3]。但是甲状腺结节直径在评估甲状腺结节良恶性质时的作用目前还不清楚，有关甲状腺结节直径与甲状腺癌发病风险之间的关系目前还不明确，本研究试图通过大样本的数据分析本院行甲状腺切除术后的甲状腺结节直径与甲状腺癌患病风险之间的关系，以期指导临床工作。

对象和方法

一、对象

收集年至医院行甲状腺结节切除术的患者例，所有患者均有明确术后组织病理学诊断资料。其中良性例，甲状腺癌例，病历记录的结节共个，其中结节直径有明确病理学资料记载的共个。

二、方法

1．记录患者年龄、性别、既往是否有放射线暴露史、甲状腺疾病家族史、甲状腺结节数目、部位。所有甲状腺癌患者均经术后组织病理报告证实，术后组织病理报告记录了手术切除甲状腺结节数目、结节直径及甲状腺癌的病理类型。

2．按照不同直径将甲状腺结节分为5组：1.0cm、≥1.0cm且2.0cm、≥2.0cm且3.0cm、≥3.0cm且4.0cm、≥4.0cm[4]，对各组结节中甲状腺癌患病率进行比较分析。

3．甲状腺结节手术切除的指征为：出现声音嘶哑、吞咽困难及与结节明显相关的局部压迫症状；合并甲状腺功能亢进症，内科治疗无效者；肿物位于胸骨后或纵膈内；结节进行性生长；甲状腺穿刺活检细胞学结果提示为恶性或不明确，临床考虑有恶变倾向或合并甲状腺癌高危因素。

三、统计学处理

正态分布数据以x±s表示，所有数据均采用SPSS19.0统计软件进行，定量资料经方差齐性检验及正态性检验后根据结果选择t检验，定性资料的比较采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。

结　果

一、所有患者的一般特征分析

例入组患者中，男性例，女性例，男女之比为1∶2.29。患者的平均年龄为(47.34±12.41)岁，其中40～50岁患者例(占31.8%)，50～60岁患者例(占27.2%)，30～40岁患者例(16.8%)，60～70岁患者例(占12.7%)，20～30岁患者例(6.6%)，小于20岁与大于70岁的患者所占比例较少，分别为88例(1.6%)与例(3.1%)。例患者中，多发结节的患者例，单结节例(62.7%对37.3%)。进行评价的个结节平均直径(1.6±1.19)cm，按照直径大小进行分组，直径1.0cm与≥1.0cm且2.0cm的结节较多见，分别为个(30.7%)、个(34.2%)。

二、结节直径与甲状腺癌的风险

个结节中直径2.0cm的结节占多数，共个(占评价结节的64.93%)，结节直径1.0cm、≥1.0cm且2.0cm、≥2.0cm这3组中，甲状腺癌发生率分别为51.6%、26.8%和11.2%(P0.01)。对直径≥2.0cm以上的结节进行分组：≥2.0cm且3.0cm、≥3.0cm且4.0cm、≥4.0cm，这3组结节中甲状腺癌发生率分别为12.1%、10%、9.5%，组间差异无统计学意义(P0.05，表1)。

三、不同直径甲状腺癌病理类型分布

个结节中组织病理学诊断为甲状腺癌的共个(占所有结节的28.94%)，其中乳头状甲状腺癌个(占所有恶性肿瘤的97.39%)，滤泡样癌/Hurthle细胞癌35个(占所有恶性肿瘤的1.75%)，其他类型的癌(未分化癌、髓样癌、转移瘤、平滑肌肉瘤)共17例(占所有恶性肿瘤的0.85%)。按照直径将甲状腺癌分成5组分析，随着肿瘤直径的增加，乳头状癌所占的比例逐渐下降，由99.4%(直径1.0cm)下降至68.5%(直径≥4.0cm)，滤泡样癌/Hurthle细胞癌与其他类型癌症则随着肿瘤直径的增加所占的比例呈逐渐增加的趋势(图1)。

四、结节直径与甲状腺乳头状癌的风险

除滤泡样癌/Hurthle细胞癌与其他少见类型癌症的结节外共有个结节，甲状腺乳头状癌在直径1.0cm、≥1.0cm且2.0cm、≥2.0cm结节中的发生率分别为：51.44%、26.54%、9.84%，3组之间的差异有统计学意义(P0.01)。在直径≥2.0cm的结节中，甲状腺乳头状癌发生率随着结节直径的增加呈下降趋势，分别为直径≥2.0cm且3.0cm：11.2%，≥3.0cm且4.0cm：9.01%，≥4.0cm：6.72%，其中直径≥4.0cm与≥2.0cm且3.0cm组间数据差异有统计学意义(P0.05，表2)。

将患者进一步按照性别分组分析发现，男女患者之间存在一定的性别差异，直径≥2.0cm的结节中，男性患者甲状腺乳头状癌的患病风险在不同分组中无统计学差异，而女性组在直径≥4.0cm的结节中甲状腺乳头状癌的发生率显著低于直径≥2.0cm且3.0cm的结节。

讨　论

甲状腺结节的大小对恶性肿瘤的患病风险是否有影响目前还存在争议，但是，外科医生在决定结节是否需要手术时常常将结节的直径作为考虑的重要因素之一。许多文献建议使用特定值如直径3.0cm或4.0cm作为外科手术的一个切点[5,6]。对直径大于4.0cm的甲状腺结节，尽管没有颈部周围组织受侵犯的证据，考虑恶性肿瘤风险增加，通常仍建议进行外科手术切除[7,8]。因为在其他部位的癌症如肺癌或肾上腺癌中已明确证实，结节直径为恶性肿瘤强有力的预测因子[9]。但是对于甲状腺结节患者，结节直径是否为甲状腺癌的风险预测因子，目前尚无明确的结论。

有关结节直径与甲状腺癌患病风险之间的关系目前已有许多研究，研究结果并不相同。年McHenry等[10]学者的研究中发现结节直径与恶性肿瘤风险的增加没有相关性，认为结节直径不是甲状腺恶性肿瘤的独立预测因子。年的一项大型的研究结果显示，甲状腺结节直径与甲状腺癌之间呈非线性增加的趋势，使用超声多普勒对结节≥1.0cm的结节进行评价，结果显示直径≥2.0cm的结节甲状腺癌的患病风险高于直径为≥1.0cm且2.0cm的结节，但是结节直径≥2.0cm的结节中，随着结节直径的增加，甲状腺癌的患病风险没有显著增加。按照不同病理类型对甲状腺癌分组分析发现，随着结节直径的增加，甲状腺乳头状癌的发病风险逐渐降低，但是滤泡细胞癌与其他类型的甲状腺癌的发病风险随着结节直径的增加呈逐渐增加的趋势[4]。

本研究个结节中，64.93%的结节直径2.0cm，直径≥2.0cm的结节占评价结节的31.16%。直径1.0cm与≥1.0cm且2.0cm组中甲状腺癌的发生率高，分别为51.60%与26.80%，高于直径≥2.0cm结节中甲状腺癌的发生率，同时高于其他文献报道的结果。考虑入选标准的不同是造成评价结节良恶性研究结果差异的原因之一，本研究入选标本均是经外科手术切除并获得组织病理学检查结果的结节，其余文献中多为门诊就诊患者经甲状腺细针穿刺评价的结节，细针穿刺检查可以使接受甲状腺切除术的患者减少25%，同时使外科手术切除的甲状腺结节中恶性肿瘤的比例由15%增加至30%[11,12]。特别是对于直径2.0cm的结节而言，术前细针穿刺检查显著减少了良性结节性甲状腺肿患者手术例数，增加了甲状腺术前结节良恶性评估的准确性。本研究中直径1.0cm结节甲状腺穿刺率最高为21.11%，而直径≥2.0cm各组结节的穿刺率仅为1.81%～3.36%，所以对于B超结果提示为可疑的结节行甲状腺细针穿刺检查是很有必要的。

Kamran等[4]报道了结节直径≥2.0cm的结节中恶性肿瘤的发生率高于直径在2.0cm以下恶性肿瘤发生率，但是在结节直径≥2.0cm以上不同分组中，甲状腺乳头状细胞癌的发生率并未随结节直径的增加而增加。本研究结果显示直径≥2.0cm的结节中，甲状腺乳头状癌的发病风险随着肿瘤直径的增加而呈减低的趋势，与文献报道一致，将患者进一步按照性别分组分析发现，男女患者之间存在一定的性别差异，直径≥2.0cm的结节中，男性患者甲状腺乳头状癌的患病风险在不同分组中无统计学差异，而女性组在直径≥4.0cm的结节中甲状腺乳头状癌的发生率显著低于直径≥2.0cm且3.0cm的结节，这样的差异可能需要更多的临床研究分析或证实。

有学者分析甲状腺癌中最常见的甲状腺乳头状癌绝大多数在疾病的最初就可以进行预测和诊断，他们并不随结节的增长而发生转变，在良性结节性甲状腺肿中也存在这种相似的表型相关性。与之不同的是，滤泡细胞癌或Hurthle细胞癌在直径较大的结节中发病率逐渐增加。一种解释就是结节的增长可以增加二次基因突变的风险，导致良性结节向恶性肿瘤的转化(如滤泡状腺瘤转变成滤泡状癌)。即使在最初就存在基因突变，但是只有结节增长超过一定的大小(或细胞数目)，滤泡细胞癌的组织病理学特征(荚膜或血管侵犯)才出现。许多以往的学者认为已证实存在基因突变(如RAS或PAX8：PPARg基因突变)但组织学证实为良性的结节应被定义为原位癌[13]。甲状腺乳头状癌是组织学发生了细胞核与细胞学形态的改变，这样的结果在甲状腺结节中显著存在，而与结节的大小无关。

因本研究为单中心、回顾性研究，入组患者均为进行手术切除术的结节患者，无法纳入连续性门诊就诊的结节患者，故结果可能存在一定的选择性偏倚。许多结节直径≥2.0cm的患者，无论良医院行手术治疗，来本院就诊的直径2.0cm患者多为高度怀疑为恶性结节的患者，增加了本院小结节患者的比例，同时增加了小结节中恶性肿瘤的发生率。

总之，本研究显示直径≥2.0cm的甲状腺结节中，甲状腺乳头状癌的患病风险并没有随着结节的增长而增加，提示可能存在一个阈值效应。本研究中，组织病理学证实为甲状腺癌的结节直径对甲状腺癌的病理分型也有一定的影响，大多数甲状腺乳头状癌在病变的最初就可以诊断，它不受结节增长或细胞体积增加的影响。相反，直径较大的甲状腺癌为滤泡细胞癌或其他类型癌症的可能性更大，虽然这样的结果是否有明确的临床意义需进一步证实，但是意味着目前使用组织学标准评估结节的良恶性特别是滤泡状腺瘤和癌可能存在一定的缺陷。仍需进一步运用分子生物学技术去更好地理解疾病的发病机制，从而进一步提高甲状腺癌诊断的准确性。

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