神经结节病

结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，以非干酪性肉芽肿形成为病理特征。结节病是一种全球性疾病，所有种族、年龄、性别均可发病。结节病普遍发病年龄为25～45岁，女性发病率稍高。在北欧和美国，好发于40岁以上的女性。在欧洲和日本，50岁以上的女性是结节病的第二发病高峰。结节病最常累及肺和胸内淋巴结，也可累及眼、皮肤、肝脏、脾脏和神经系统。研究发现95％的肺外结节病存在无症状的肺内受累，前瞻性观察研究发现30%的结节病患者出现肺外结节病。孤立存在的肺外结节病病例仅占２％。

累及神经系统的结节病称为神经结节病。虽然伴有神经系统症状的结节病很常见，至少有30％-50%的结节病患者有神经系统表现。最近的一项包含52例结节病患者研究中，96％的患者伴有一种以上的神经系统症状。但临床可检出的神经结节病不到5%，在尸检研究中，15%-27％的患者可见神经系统肉芽肿。神经结节病多是全身结节病的一部分，1%的结节病仅有神经系统损害称为孤立性结节病。神经系统结节病患者平均发病年龄为33-41岁，较其他类型迟发，约60%患者症状可自行缓解或改善。

神经结节病可累及神经系统任何部位，临床表现多样，主要取决于肉芽肿的部位和大小。中枢神经系统结节病可能与肉芽肿浸润，导致柔脑膜血脑屏障破坏，并沿血管周围间隙浸润至脑实质有关。颅神经病变是神经结节病最常见的临床表现。约50～75%的患者中出现颅神经病变，可能与结节性肉芽肿侵犯软脑膜有关。另外，外周神经炎和肉芽肿性的血管炎导致神经局部受压或缺血改变。

任何颅神经均可能受到影响，以面神经麻痹最常见，发生率为25％～50％，可反复发生。65%为单侧发病，35%的患者可双侧受累。约38%的神经结节病可累及视神经，发生在视交叉或眶内段，单侧(69％)或双侧(31％)发病，表现为受累视神经增粗，神经周围强化。临床症状主要为视力下降和视物模糊，多发生在育龄期女性，有很高的失明概率。约40%的患者视觉诱发异常，有助于发现无症状视神经损伤。尽管大多数病人显示治疗有效，但视神经受累者常有残留症状或对治疗无反应，可能与其他颅神经由容易再生的许旺细胞包绕有关。动眼、滑车和展神经受影响的概率较小。听神经受累可导致听力下降或眩晕。也可能无症状，仅脑干听觉诱发电位检测到异常。一项研究发现35％的患者出现听觉诱发电位异常。三叉神经受累为8％～19％，最常见的表现为典型的三叉神经痛。半月神经节受累也可出现三叉神经痛，表现为Meckel腔T1WI等信号，T2wI低信号，T1WI不均匀强化的肿块。其他颅神经也可受累，引起声带麻痹、吞咽困难、复视和嗅觉障碍。

20％～45％的神经结节病患者可出现脑实质受累病变往往发生在邻近的内膜受累区域，可局部扩散，约30％的患者为脑实质孤立性病变。头颅MRI有助于诊断，敏感性可达到82％～97％，但特异性不高。脑实质病变的MRI表现主要有2种：第一种为脑室周围白质多灶性或斑片样T2WI高信号，T1WI无强化病变，也不伴有柔脑膜强化。往往不引起神经系统损害，多为行MRI检查时偶然发现。随访发现这种病变对治疗无反应。病变是由肉芽肿浸润柔脑膜小血管，引起肉芽肿性血管炎，导致微动脉闭塞和周围斑片状改变。第二种病变因浸润脑底部脑膜和相关血管，导致血脑屏障破坏，病变在T1WI上出现强化。可呈T2WI低信号病变，伴邻近柔脑膜受累。临床症状与影像学表现相关，症状的改善也伴随影像学病变消退。这种病变易引起癫痫。出现癫痫的神经结节病患者约为20%，可为局灶性或全面性发作。抗惊厥药物治疗无效，表明脑实质损害严重，预后较差。从临床和影像学分析，这两种病变似乎有不同的病理学基础。

脑实质病变引起的临床表现是多变的，头痛、癫痫发作、颅神经麻痹、认知功能障碍、性格改变、肢体无力、步态障碍和脑积水等均可出现。下丘脑和垂体受累引起性腺功能减退，尿崩症和自主神经功能障碍也较常见，可能与肉芽肿第三脑室浸润有关。

约14％的神经结节病可出现脊髓损伤症状。多呈亚急性或慢性病程，腰痛、腿痛、无力、感觉减退、截瘫、大小便障碍等症状通常出现较晚，发病年龄较大。约25％的颅内结节病患者可以在MRI上观察到脊髓异常，但罕见孤立的脊髓结节病。髓内病变发生率小于1％，可发生于脊髓的任何部位，但颈段或上胸段最常见，病灶往往超过3个脊髓节段。影像学表现无特异性，脊髓呈梭形膨大，T1WI低，T2WI高信号，质子密度加权像显示病变更清晰，增强T1WI上可出现斑片状强化。临床表现为运动障碍(55％～72％)、感觉障碍(65％一72％)和肠／膀胱功能失调(21％～74％)，背部或颈部疼痛和性功能障碍较少出现。影像学表现与临床症状不相符，影像学表现往往较临床症状严重。60%的髓外病变由硬膜内结节侵犯柔脑膜引起，增强T1WI显示柔脑膜线样或小结节样强化，可能是髓内病变的先兆。硬膜病变在MRI表现为T1WI低或等信号，T2WI高信号，有明显强化。可累及神经根引起肢体麻木等神经症状。

脊髓病变分为4期。I期：硬膜或柔脑膜炎症。Ⅱ期:脊髓实质受累，弥漫性肿胀，轻度强化。Ⅲ期：不明显的脊髓肿胀，伴有局灶或多发强化。Ⅳ期：炎症缓解，脊髓形态正常或萎缩，无强化。Ⅱ和Ⅲ期最常见，伴脊髓萎缩的Ⅳ期病变对治疗无反应。脊髓结节病影像学改善与临床症状改善之间无明显的相关性，临床症状主要与脊髓的损害程度有关。

12％～40％的神经系统结节病可累及脑膜，出现无菌性脑膜炎或脑膜结节。临床症状与累及部位有关，可引起头痛、发热，认知功能改变和脑膜刺激征。5％～12％的中枢神经系统结节病可因脑膜或脑室受累形成脑积水。脑膜可分为硬脑膜和柔脑膜（因软脑膜和蛛网膜在影像学上难以区分，合称柔脑膜）。在同一部位硬脑膜和柔脑膜很少同时受累。硬脑膜受累表现为局灶性或弥漫性硬脑膜增厚，T1WI等信号，T2WI低信号，可见T1WI均匀强化。临床表现为头痛和神经压迫症状。柔脑膜受累可发生于任何部位，好发于脑底部，尤其是鞍区或额部。部分柔脑膜病变可在视交叉、三脑室底和垂体形成肿块。影像学可见柔脑膜增厚，增强T1WI弥漫性或结节样强化。由于脑实质病灶是肉芽肿经血管周围间隙浸润形成，因此考虑柔脑膜受累可能提示为疾病的早期阶段。

当柔脑膜受累时，脑脊液检查可出现非特异性改变。20％～33％患者脑脊液检查正常。最常见的脑脊液异常表现为总蛋白的升高，40%～70%患者白细胞增多，以淋巴细胞升高为主；葡萄糖含量降低发生率为10～20%。53％出现寡克隆区带和碱性髓鞘蛋白升高，可能与肉芽肿侵犯的小动脉支配区白质发生脱髓鞘有关；24～55％存在ACE升高。脑脊液中血管紧张素转化酶(ACE)对神经结节病不敏感(24％～55％)，但特异性高(94％～95％)，脑脊液ACE水平正常不能排除结节病的诊断，然而，脑脊液ACE升高提示应进一步评估NS的可能性。ACE水平可用于监测疾病活动和对治疗的反应。

神经系统结节病较少累及周围神经，约4%～20％。周围神经轴突变性比脱髓鞘病变更常见，以慢性运动感觉轴索神经病常见。临床表现为感觉异常、无力或腱反射消失、神经痛。多于明确诊断后数月或数年出现，通常比中枢神经系统结节病预后好。

治疗及预后

目前尚无治愈神经结节病的方法，治疗仅是改变肉芽肿过程和临床预后。NS的治疗主要是基于临床经验，缺乏大规模的多中心研究。糖皮质激素仍是目前治疗结节病的首选药物，但适应证及具体治疗方案尚无统一标准。激素治疗的机制尚不明确，可能与其抗炎及免疫调节作用有关。激素抑制巨噬细胞的分化和功能，减少参与肉芽肿形成的细胞因子如IL-1,IL-6和肿瘤坏死因子的释放。糖皮质激素还可以调节CD4+/CD8+T细胞的比例。CD4+/CD8+T细胞比例失衡是结节病的重要病因。目前研究发现，在肉芽肿中心部主要聚集CD4辅助/诱导T细胞,而肉芽肿周边部聚集CD4、CD8细胞毒素/抑制T细胞。CD4+淋巴细胞与肉芽肿形成有关，而CD8+淋巴细胞与肉芽肿的成熟密切相关。病情由急性期向慢性期进展时，肉芽肿内CD4+／CD8+比例下降。神经结节病最常推荐的治疗方案是口服泼尼松龙1mg/(kg.d)，口服激素效果差或严重病例可静脉滴注甲基强的松龙1g/d，3～5d，然后减量至1mg/(kg.d)强的松维持6～8周。强的松的剂量小于10～25mg/d，部分患者出现症状复发。20～50%的NS患者停止治疗后出现复发。因此，具体减量方案需考虑患者病情严重程度、对治疗的反应和治疗的不良反应。通常急性病程患者疗程3～6个月，慢性病程患者需低剂量维持数年。周围神经和急性脑膜炎症状可在短期激素治疗后消失，中枢神经系统结节病和慢性脑膜炎则需要大剂量激素长期治疗。

尽管神经系统结节病激素治疗有效，但多数患者病情不能缓解。减量过程中容易出现病情复发，且复发率显著高于未经激素治疗的自发缓解者。而且，多数研究认为激素治疗不能阻止肺纤维化，改善预后和提高生存率。因此，激素治疗过程中需动态评估患者病情，必要时可加用免疫抑制剂、细胞毒药物及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF-α)拮抗剂。荟萃分析发现，24％的神经系统结节病患者需使用免疫抑制剂和肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗。

甲氨喋呤是最常用的免疫抑制剂，20%的激素治疗无效患者可以从甲氨蝶呤的使用中获益。一项研究报道，皮质类固醇激素和甲氨蝶呤联合应用可以使61%的神经系统结节病患者好转。甲氨蝶呤的推荐起始剂量为7.5mg/周，可逐渐增量至10～20mg/周。由于甲氨蝶呤需要3～6个月才能达到临床预期效果，因此须联合糖皮质激素以便迅速起效。口服叶酸能较少甲氨蝶呤引起的不良反应。使用期间应定期监测血常规、肝功能。硫唑嘌呤2～3mg/kg口服用于治疗难治性NS，潜在的不良反应与甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤较甲氨喋呤具有更高的感染率。

肿瘤坏死因子抑制剂对结节病引起的各种表现有效且不良反应较小。英夫利昔单抗和阿达木单抗是最常用的TNF-α抑制剂。排除结核感染后，英夫利昔单抗通常在第1周、第3周、第5周静脉注射3～5mg／kg负荷剂量，以后每4～8周给药一次。一项回顾性研究发现，英夫利昔单抗治疗6个月可使33％患者完全缓解，56％部分缓解，11％病情保持稳定。

目前关于神经结节病手术治疗的报道较少。神经结节病引起脑实质或脊髓占位性病变可行手术解除占位。出现脑室积水可行脑室腹腔引流术。术后患者仍需口服激素治疗一段时间。

大部分神经结节病患者的预后良好，总体病死率仅为5％。约50%的患者可完全恢复，但神经结节病自发缓解的可能性较低。肉芽肿性分泌物引起的神经纤维损害和坏死性血管炎可能是导致神经系统永久性损伤的原因。急性或亚急性起病的患者比慢性病程患者预后更好，尽管约1/3的颅神经病变或无菌性脑膜炎可能会复发，但其预后是良好的。脑积水、多发颅神经受累、脊髓病变、慢性脑膜炎、癫痫发作等症状通常预示疾病为慢性病程，预后不良。

综上所述，由于神经结节病发病率较低，神经组织活检困难，临床主要结合临床表现、影像学和脑脊液检查综合诊断。同时应明确是否存在多系统结节病。神经结节病治疗上目前仍以糖皮质激素及免疫抑制药等药物为主。