前言

痛风，为当代生活中常被提及的慢性代谢性疾病，发病时苦不堪言；其诱因之一，即为高尿酸血症。针对痛风，当前使用较为广泛的药物即为别嘌醇和非布司他。而针对高尿酸血症，近年来首创药物雷西纳德的上市，给痛风患者带来了希望，且针对于该靶点药物的开发，也许将开启高尿酸血症、痛风治疗的新纪元！

什么是高尿酸血症/痛风？

高尿酸血症，是由体内嘌呤代谢紊乱造成的血清中尿酸盐浓度过高，导致的代谢性疾病。高尿酸血症是痛风形成的直接诱因，当血清尿酸浓度持续过高，尿酸盐出现结晶沉积在软组织或关节，继而引起炎症反应，诱发痛风。目前，痛风在北美和欧洲等发达国家的发病率超过1%。随着生活水平的提高，我国的高尿酸血症和痛风发病率也在持续增高，已经成为影响人们健康和生活质量的重要疾病之一。

图1：全球痛风流行病学

雷西纳德介绍

雷西纳德(Lesinurad)，年12月获FDA批准上市，年2月获EMA批准上市；且该品种已在多国获批上市。最初的开发公司为美国AreadBiosciences公司，后由AstraZeneca公司继续开发（收购），但至今尚未对该品种做出任何明确的计划。PS：美国地区的化合物专利期为年。

图2：雷西纳德/化学结构

该品种为首个尿酸选择性重吸收转运子1(uricacidreabsorptiontransporter1，URAT1)抑制剂，通过抑制URAT1，增加尿酸的排泄，从而用于辅助治疗高尿酸血症相关的痛风，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。PS：该品种目前带有黑框警告，突出显示急性肾衰竭风险升高，尤其是在不使用黄嘌呤氧化酶抑制剂的情况下。

图3：雷西纳德的合成路线

雷西纳德临床前信息

?年会数据报告

雷西纳德和别嘌醇、非布司他之间未见药物相互作用（美国ACR年会）；雷西纳德可有效抑制OAT4转运蛋白，由此可降低噻嗪类利尿剂的血清尿酸盐增加作用（伦敦EULAR年会）；雷西纳德治疗导致尿酸分数排泄增加和血清尿酸减少（加利福尼亚州圣地亚哥举行的第77届ACR/ARHP年会）。

?NDA文件信息

药理学方面，雷西纳德抑制尿酸转运到表达URAT1或OAT4的人胚肾细胞中，IC50值分别为7.3和3.7μM。雷西纳德在体外抑制特定底物的OAT1和OAT3转运，IC50值分别为4.3和3.5μM。

毒理学研究，大鼠（26周）、猴子（12个月）试验评价了雷西纳德的毒性，剂量最高爬到了mg/kg/天，结果显示：在给药12周后，剂量大于mg/kg/天的猴子体内的全身暴露明显减少，且猴子为该品种的敏感物种；建议剂量为mg/天，NOAEL数据可支持这一数据。

质量平衡研究（RDEA-）显示，M4代谢物是由环氧中间体在人体内形成，环氧官能团是已知的致突变性结构预警，可能是潜在的致癌作用；在大鼠试验中未检出M4，表明环氧化物的含量不高；但在为期12个月猴子试验中，检测到了环氧化物的半胱氨酸结合物（M9a和M9b）。

图4：雷西纳德的可能代谢途径（图片来源：FDA

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