睡眠呼吸障碍（SDB）是一个宽泛的概念，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSA）、睡眠相关低通气和睡眠相关低氧血症。其中OSA是SDB最常见的形式。

结节病和睡眠呼吸障碍之间的关系很少有研究去探讨，一些研究提示，结节病患者中SDB的发生率很高，结节病和SDB的症状有很大一部分重叠在一起。另外，SDB的某些特定类型也是结节病所导致的。

来自美国南加州大学睡眠、呼吸和危重症科的Chitra医生总结了近年来这一方面的相关研究文献进行了综述。文章在线发表于近期出版的Chest杂志上。

作者对SDB和结节病的内在联系进行了讨论，并给诊断合并有SDB或者已经存在非常明显SDB症状的结节病患者提供一些建议。

SDB和结节病之间存在关联的证据

睡眠呼吸障碍在结节病患者中的发生率相当高，包括OSA、睡眠周期性肢体运动，以及不宁腿综合征。有报道称OSA在结节病患者中的发生率要高于普通人群。

OSA（定义为睡眠呼吸≥5/小时）在结节病患者组中的发生率为17%-67%，与之相对应的30-60岁普通人群中，女性发生OSA的几率是9%，男性则为24%。

尽管流行病学的调查显示，OSA在普通人群中的发生率正在上升，然而结节病患者发生OSA的几率依然不成比例的高，但大部分发现OSA和结节病之间关联的研究都是观察性的，以及/或者来自于相对较小的患者样本。

OSA在结节病患者中高发是有一定合理性的。糖皮质激素是治疗结节病的药物之一，激素导致的体重上升会增加OSA发生的风险。另外，发生在上气道的结节病（SURT）会使得上气道阻力增加，进而导致OSA或者SDB相关的症状。

有证据显示，如果以睡眠呼吸低通气指数和血氧饱和度作为SDB严重性的判别指标，肺部受累及的结节病患者与肺部正常的患者相比更为严重。存在间质性肺疾病的患者OSA发生率更高的可能机制是，肺容积缩小使得上气道稳定性下降，以及上气道受压导致阻力增加。

这些情况在快动眼睡眠时相（REM）时由于全身肌肉松弛还将进一步加剧。另外，任何导致低氧血症的情况都对低通气指数有着直接的影响，因为这时下降的血氧饱和度将作为一次事件记录下来。而且，尽管没有上气道的动态变化，任何肺部疾病都会增加低通气指数。

在结节病患者中较少发生的一种SDB是中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）。CSA多发生于心衰患者，因此理论上说，结节病累及心脏导致左心功能不全时也会发生CSA。有报道神经系统结节病会导致中枢性肺泡低通气。

疲劳感：与结节病和睡眠呼吸障碍的关系

疲劳感是SDB和结节病常见的症状，它是一种身体状态和/或精神疲劳。OSA的患者中约有60%有疲劳感，结节病患者中疲劳感的发生率与之类似（50%-70%）。无论其发生的原因如何，疲劳感都对患者的生活质量产生了很大的影响。

在结节病中，疲劳感也许是肉芽肿性炎症释放的炎症调节因子所导致的，或者激素治疗的副作用，也可能是撤除激素的结果。SDB产生疲劳感的原因应该和睡眠片段化有关，也可能和低氧血症有关。

由于疲劳感是一种主观主诉，没有客观的方法来检测它。这一主诉必须由患者来讲述。患者汇报结果（PRO）测试（问卷）对于评估临床上试验性干预疲劳感的效果很有用。一些标准化的PRO对于评判疲劳感的程度以及患者主观感受的变化很有帮助。

白天过度嗜睡（EDS）的定义是指在应该清醒的时间内频繁的入睡。有不少可以客观评价EDS的工具，其中包括Epworth睡眠评分量表和斯坦福睡眠评分量表，以及使用多导睡眠图进行的多相睡眠潜伏期测定（MSLT）。

结节病和OSA一样是导致EDS的独立原因。当结节病患者出现疲劳感和EDS的症状时，不应简单的将其全部归因于结节病本身，而应该首先评价患者是否存在SDB或者其他形式的睡眠障碍。

在确定SDB的诊断时，详细询问病史非常重要。患者出现以下临床表现如鼾声巨大、明确的呼吸暂停、频繁觉醒时，对于预测OSA的阳性诊断价值较高。

与OSA类似，CSA也会导致疲劳感和EDS。然而CSA最常见的症状是失眠。

如果患者的临床表现或者睡眠相关的实验室检查排除了SDB，应该继续排查导致患者疲劳感的其他原因，包括皮质醇功能不足（尤其是长期接受激素治疗最近开始减量的患者）、肥胖、甲状腺功能减低、结节病相关的肺动脉高压，以及心理问题包括抑郁等结节病常见的情况。

当这些潜在原因被合理的排除后，就应该考虑结节病本身导致的疲劳感。尽管结节病会产生疲劳感的原因被认为是炎性肉芽肿释放的炎症因子的作用，但是激素和其他抗结节病的药物也会导致疲劳的问题，尽管其发生率小于50%。

刺激药物如利他林、盐酸右哌甲酯，以及莫达非尼等在临床实验中显示出了一定的作用。

在一项双盲、安慰剂对照、随机、交叉研究中，使用盐酸右哌甲酯治疗8周的患者与安慰剂组相比，报告疲劳感减轻，用力肺活量（FVC）提高。然而，6分钟步行距离并没有改善。图1是我们推荐的评估结节病患者疲劳感的路线图。

图1.如何确诊结节病患者出现疲劳感的原因。PRO=患者汇报结果；SDB=睡眠呼吸障碍；EDS=白天过度嗜睡

OSA与结节病患者的动脉血气异常

肥胖低通气综合症（OHS），或者叫做匹克威克综合症，是SDB的一种形式，与肥胖（BMI≥30），间断性低氧以及以高二氧化碳（PCOmmHg）为特征的白天肺泡低通气相关。OHS在结节病中也很常见，因为使用激素治疗会并发相关的肥胖。

与体重匹配但是没有低通气的OSA患者相比较，OHS患者的死亡率更高，因此识别这一疾病是非常必要的。

由于肥胖患者存在限制性通气功能障碍，严重和频繁的阻塞性睡眠事件会导致二氧化碳反复的升高，将减弱患者对高碳酸血症的敏感性。无创通气是治疗高碳酸血症呼吸衰竭的一种手段。

尽管使用持续正压通气（CPAP）治疗OHS患者也能起效，理论上说要恢复脑干对二氧化碳的敏感性，对于肺功能严重失调的患者，双水平正压通气更合适。

结节病早期通常不会出现低氧血症和高二氧化碳血症等血气异常。严重的低氧血症往往由于结节病相关性肺动脉高压以及肺部弥漫的纤维化所致。然而，晚期肺部纤维化的结节病患者也很少观察到高碳酸血症。

之所以肺部结节病患者很少出现高碳酸血症，我们怀疑应该像其他间质性肺部疾病的患者一样，通常低氧血症维持着呼吸驱动，肺部顺应性的降低增加了通气需求。对于进展期的呼吸衰竭患者而言，出现高碳酸血症带来了诊断上的困难。

如果没有严重肺功能失调的结节病患者出现了高碳酸血症，应该努力寻找其他的可能病因，包括甲状腺功能减低，使用阻断呼吸驱动的药物，以及SDB。

OSA和结节病患者中的肺动脉高压

肺动脉高压（PH）是一组异质性疾病，通常定义为肺动脉平均压力（mPAP）大于25mmHg。导致肺动脉高压的潜在病理生理机制包括：因为左心功能不全出现的代偿性左心房压力升高，慢性肺部疾病导致的缺氧性肺动脉收缩（HPV），以及肺血管疾病。

与左心病变相关的肺动脉高压是PH中最常见的一种。总体而言，心脏结节病的发生率极低，由于激素治疗的普遍应用，非结节病因素（缺血性心脏病、糖尿病性心脏病、高血压）导致的心脏病变从统计学上讲更为常见。

OSA和冠心病有着类似的危险因素，如肥胖，而OSA本身也会增加诸如冠心病、高血压等心血管疾病以及糖尿病的风险。

在OSA和结节病患者中都可以见到PH。HPV被认为是OSA患者发生PH的原发因素。老鼠模型显示，使用CPAP治疗后会改善患者的肺动脉压力，提示肺血管的改变至少是部分可逆的。

OSA相关PH的发生率在20%-40%之间，但程度相对较轻。由于持续性缺氧和限制性肺通气功能障碍，OHS并发的PH更为严重。结节病患者中有5%-20%的比例发生PH，然而在进展性结节病患者中这一几率超过50%。结节病心功能不全的PH对预后影响最小，而血管病变产生的PH则会大幅降低患者的生存率。

很难通过简单的临床评估区分OSA相关PH和结节病相关PH。伴有OSA的结节病患者患有轻微的PH，如果没有明显的心脏疾病的临床证据，或者肺血管疾病本身的证据，通常都认为是OSA导致的PH。如果患者肺动脉压力中至重度升高的话，则需要考虑其他的原因导致的PH。

OHS虽然会产生严重的肺心病，但很容易根据其持续性缺氧和高碳酸血症的临床表现明确诊断。SDB不会导致左心房压力升高，如果出现这种情况需要考虑合并有心脏结节病。

出现晕厥前症状或者晕厥发作则提示出现严重肺动脉高压或者恶性心律失常，此时应该想到结节病相关的肺动脉高压和心脏结节病。

尽管OSA不是PH的原发性病因，但OSA会加重PH的程度。因此，对于所有的PH患者，都要评估OSA的危险因素，并对高危患者进行睡眠监测。无论OSA的类型和严重程度如何，只要合并有明确的PH就应该开始治疗。

图2.如何确诊结节病患者出现肺动脉高压的原因。RHC=右心导管；PH=肺动脉高压；PSG=多导睡眠图；SDB=睡眠呼吸障碍；MRI=核磁共振；PET=正电子发射扫描

在处理OSA相关的PH过程中，研究显示使用CPAP可降低肺动脉压力。结节病患者中由于OSA导致的轻度PH使用CPAP治疗就足够了。抗肉芽肿治疗对结节病相关肺动脉高压很少起作用。肺动脉舒张剂是治疗PH的基石，可以改善患者的血流动力学参数。

结节病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关基本概念

图3描述阻塞性睡眠呼吸暂停等一些临床因素与结节病内在关联的概念性框架。OSA=阻塞性睡眠呼吸暂停；EDS=白天过度嗜睡；SURT=上气道结节病；「+」表示增强；「-」表示减弱；「+/-」表示也许增强也许减弱

结节病患者SDB的管理

结节病患者合并OSA在治疗上是存在矛盾的，因为治疗结节病使用的糖皮质激素会对OSA产生副作用。激素引起的体重增加会加重阻塞性睡眠呼吸暂停。

激素会严重的影响睡眠结构，有研究显示，与安慰剂相比较，地塞米松会减少患者的快动眼睡眠时相（REM），增加REM的潜伏期以及增加睡眠中的觉醒时间。

研究发现，睡眠片段化4周后，会损害机体对高碳酸血症刺激的反应，因此，理论上说，由激素引起的睡眠片段化会加重低通气和高碳酸血症。

建议合并OSA的结节病患者在抗结节病治疗的早期应使用激素替代药物，以尽量减少激素的用量。我们认为这是合并OSA的结节病患者控制体重的办法之一。

在合并OSA的结节病患者中，有一部分与上气道结节病（SURT）相关。对合并OSA的结节病患者应常规排查SURT。据报道结节病患者中约有5%会出现SURT。评估SURT相对简单，只需







































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