正常眼表被泪膜覆盖，是为角膜前泪膜。稳定而健全的泪膜对于维持正常的眼表功能必不可少。泪液为角膜上皮细胞提供一个湿润的环境；通过稀释和清除有害刺激润滑眼表；泪膜为角膜提供重要的营养物质和氧气；白细胞经由泪膜进入角膜；泪膜中含有的溶质包括：乳铁蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶、β溶素（具有杀菌作用）。当泪液缺乏时，由于这些生理润滑剂的缺乏，易致细菌感染。

1．背景

干眼又称干燥性角结膜炎（Keratoconjunctivitissicca，KCS，keratitissicca,xerophthalmia）或干眼综合征（dryeyesyndrome，DES）是一种泪液产生减少或泪膜蒸发增加的疾病。“keratoconjunctivitissicca”源于拉丁语，意为角膜、结膜干燥性炎症的意思。DES是一种泪膜多因素疾病。可导致不适、视力障碍、泪膜不稳定和眼表损害（1）。

DES可分为与SS干燥综合征相关DES和与SS不相关的DES两种类型。水性泪液缺乏（ATD）患者有相关的口干或结缔组织疾病（CTD）；原发性SS患者有全身性自身免疫性疾病的证据，表现为血清自身抗体和严重的ATD及眼表疾病。这些患者中，几乎都是女性，并无单独明确的CTD。原发性SS缺乏全身免疫功能障碍的证据，但有相似的临床眼部表现。继发性SS的定义是DES患有CTD相关疾病，最常见的为类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）或系统性硬化症。

非SSDES多见于绝经后妇女、孕妇，妇女服用口服避孕药，或妇女激素替代治疗（尤其是雌激素药丸）。雄激素被认为对泪腺和睑板腺有滋养作用，它还发挥强有力的抗炎活性，通过转化生长因子β，抑制淋巴细胞浸润。

DES本质上是一种结合病史和体检作出的临床诊断，没有单一的测试足够具体地对DES作出绝对的诊断。DES早期诊断和积极治疗可能有助于防止角膜溃疡和瘢痕。治疗取决于其严重程度，可能包括药物、眼的保护装置和手术干预。后续治疗取决于体征和症状的严重程度。环境污染可能会加剧DES。

2．流行病学（4-5）

按照美国的调查，DES非常普遍，40岁以上人群干眼发生率10-30%。年龄在50岁以上者估计有万妇女和万名男性患DES，其他国家的干眼与美国相仿。干眼可能在女性中更常见，可能与激素的变化有关。女性妊娠、月经和更年期泪液分泌减少。DES与SS被认为影响1-2%的人口，其中90%为女性。有关DES的种族和民族数据有限，但据美国的调查，拉美裔和亚裔人口要比白人更多见。干眼是中老年人常见眼病。在经济欠发达地区和高原地区（如我国西藏），由于长期多种维生素A缺乏，尤其冬春季节，是造成成人中干眼的主要原因。

3．病理生理

1）综合因素

遗传素因：在与SS相关的DES患者中有遗传倾向存在。人类白细胞抗原B8(HLA-B8)和单模标本（haplotype）在Sjogren综合征和干眼患者中有高发倾向。这种情况引起慢性炎症状态和产生自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、类风湿因子、fodrin（一种细胞骨架蛋白）、毒蕈硷M3受体或SS-特殊抗体（如a抗-RO[SS-A]，抗-LA[SS-B]）、炎症细胞因子释放和泪腺与腮腺局灶性淋巴细胞浸润（主要为CD4T细胞，但也有B细胞）和腺体变性，引发结膜和泪腺细胞凋亡。据此造成泪腺功能不全和对神经刺激丧失应答使反射分泌减少。有活力的T淋巴细胞浸润结膜。

泪腺和睑板腺内存在雄性激素和雌性激素受体，Sjogren综合征在绝经期女性很常见，更年期循环中性激素减少，可能影响泪腺功能。睑板腺功能异常，缺乏雄性激素导致脂质层减少，特别是甘油三酯、胆固醇、不饱和脂肪酸（如油酸），和极性脂类（如磷脂酰乙醇胺、鞘髓磷脂）极性磷脂的丢失（它存在于水性泪膜的界面上）会加剧泪液的蒸发，不饱和脂肪酸的减少提高了睑板腺的熔点引发更厚更粘的分泌物阻塞排出管道造成分秘停滞。前列腺疾病实施抗雄性激素治疗者睑腺粘性增大，泪膜破裂时间缩短。

各种炎症前细胞因子可能造成细胞破坏：包括白介素1（IL-1）、IL-6）、IL-8和TGF-beta，TNF-alpha等在干眼患者中均有改变。IL-1和TNF-alpha存在于KCS中，造成类鸦片的释放，后者与神经膜的类鸦片受体结合，通过NF-Kβ产生抑制神经递质释放。IL-2也结合delta类鸦片受体抑制cAMP产生和正常功能。这种神经功能的丢失减少了正常的神经紧张，导致泪腺感觉孤立最终萎缩。炎症前神经传递介质如P物质和降钙素基因相关多肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）被释放,吸收和活化局部淋巴细胞。研究表明干眼严重性直接等同于神经生长因子（NGF）水平和相反的CGRP泪液水平。神经生长因子的泪液水平直接关系结膜充血和荧光素染色结果，提示神经生长因子与角膜上皮损伤密切相关。

说明干眼泪液中CGRP减少与泪腺功能损害密切相关。P物质通过NF-AT和NF-Kβ激活途径引起ICAM-1和VCAM-1表达，粘连分子促进淋巴细胞归巢和向炎症部位趋化。环孢素A是一种NK-1和NK-2受体抑制剂，它下调这些信号分子，既能治疗水性分泌不足干眼，也能治疗睑板腺功能不全。局部用药6-12周，结膜内杯状细胞数、免疫调节因子TGF-β2增加，炎症细胞和细胞因子减少。这些细胞因子加上抑制神经功能也可以变换雄性激素为雌性激素，造成睑板腺功能不全。也许由于细胞因子串联，致结膜和泪腺腺泡细胞凋亡率增高，上皮细胞内也可见称之为基质金属蛋白酶（MMPs）的组织降解酶水平增高。由结膜杯状细胞和眼表上皮细胞分泌的粘蛋白和跨膜蛋白，具有亲水和稳定泪膜的作用。

干眼患者中特别是MUC5AC基因，表达为结膜鳞状细胞分层，其产物为泪膜黏液层的突出成分。它和其他粘蛋白基因的缺损，可能是干眼综合征发生的一个因素。另外，如瘢痕性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征和维生素A缺乏都会导致眼表上皮角化，最终使结膜杯状细胞丧失。这些病人的粘蛋白分子水平减少，基因表达、翻译和翻译后过程都被改变。泪膜蛋白的正常产生，诸如溶菌酶、乳铁蛋白、脂肪素（lipocalin）和磷酸脂酶A2在KCS中均明显减少。

因为干眼刺激造成轻微眼表擦伤，进展病例则产生上皮鳞状化生和结膜杯状细胞减少。严重者角膜表面增厚、上皮糜烂、点状角膜病变、上皮缺损甚至基质溃疡，角膜血管新生、角膜瘢痕、角膜变薄甚至穿孔。

2）性激素缺乏

泪腺和睑板腺内存在雄激素和雌激素受体。SS在绝经后的妇女更常见。在更年期，循环性激素的减少，可能影响泪腺分泌功能。在这方面的兴趣最初集中在评估雌激素或孕激素缺乏与DES和更年期之间的关系；随后的研究往往更侧重于雄激素（特别是，睾酮）或雄激素的代谢产物。

睑板腺功能障碍（MGD），雄激素缺乏导致脂质层的损失，特别是甘油三酯、胆固醇、不饱和脂肪酸（例如，油酸）和极性脂质（例如，磷脂和鞘磷脂）的损失。极性脂质的损失（存在于水-泪液界面），加剧泪液的蒸发；不饱和脂肪酸的损失提高睑板腺分泌物的熔点，从而导致分泌物粘稠，阻塞小管和造成分泌物停滞。对前列腺疾病的抗雄激素治疗的患者也有睑板粘度增加，泪膜破裂时间减少，泪液膜碎片增加，所有这些都表示泪膜缺乏或异常。

促炎症反应活性

泪液水平与结膜充血和荧光素染色结果有直接的关系，这表明NGF的泪液程度与角膜上皮损伤的联系更加紧密，也许是试图代偿修复反应，反射，干眼病的NPY、CGRP的泪液水平降低与泪腺功能受损相关（5）在一项研究中，升高的NGF泪液水平，在给0.1%强的松龙后下降（6）。P物质也可通过活化T细胞的核因子（NF-AT）和NF-κB信号通路导致细胞间粘附分子1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，黏附分子，促进淋巴细胞向炎症部位归巢和趋化。

3）粘蛋白缺乏（Mucindeficiency）

粘蛋白合成的基因代表跨膜粘蛋白和杯状细胞分泌的可溶性粘蛋白，已被分离和命名为muc1-muc17。它们对KCS患者泪膜的水化和稳定作用已被临床证实。尤为重要的是MUC5AC是由结膜鳞状细胞表达，是泪液粘蛋白层的主要成分。它和其他粘蛋白基因的缺陷可能是DES发展的一个因素。

除了DES，其他条件包括眼瘢痕性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征和维生素A缺乏可能最终导致杯状细胞丢失、干燥或眼上皮角化。两类粘蛋白在这些疾病下降，和在分子水平上，粘蛋白基因的表达、翻译和翻译后过程的改变。粘蛋白缺乏导致角膜表面的润湿性差，即使存在足够的泪液，仍然会造成生成眼表干燥和上皮损伤。

泪液产生减少，泪液中所含的各种蛋白势必减少，如溶菌酶、乳铁蛋白、载脂蛋白和磷脂酶A2，DES患者均降低。脂笼蛋白（以前称为泪液特定的前白蛋白），存在于粘液层，是由泪腺产生的诱导脂质结合蛋白。它们降低正常泪液的表面张力，为泪膜提供稳定性，也说明了DES的特点是泪液表面张力增加。载脂蛋白缺乏可导致泪膜沉淀，形成干眼患者特征性粘丝。

复习干眼机制的目的是完成经典的病因分类，并理清这些眼表疾病导致泪膜功能障碍和干眼的关系。这种方法提醒我们，不要把它作为一种独立的疾病，而是把它作为累及干眼和眼表疾病的刺激危险因素。在这个模型中提出的所有外部障碍，虽然不可能完全彻底地被列入泪膜和眼表损伤破坏的原因，通过泪膜不稳定性和蒸发、眼泪分泌减少。

这些机制，有时孤立，有时并存地反复在眼表出现，进入疾病刺激环。泪膜不稳定/不平衡会被视为干眼症的关键点。它会引起局部或弥漫性的泪膜高渗和因此而产生的角膜和/或结膜表面的上皮细胞炎症。角膜和结膜的细胞损伤，通过细胞凋亡和直接的机械和/或渗透机制，刺激神经反射弧，转而刺激泪腺和神经源性炎症、炎性细胞因子释放、MMP的活化和结膜上皮细胞的炎症累及。杯状细胞的损失与慢性炎症和表面细胞凋亡细胞高渗和慢性损伤直接相关，导致进一步的泪膜不稳定/不平衡。另一方面，细菌的变化与特定疾病或泪膜异常可能触发释放的内毒素、脂多糖不平衡和/或脂肪酶的活化，引起眼睑炎，睑板腺功能障碍，和脂质的变化，直接影响泪膜的稳定性，使泪液蒸发加快。

因此，脂质作为一个平行的、独立或互补的环进入这一恶性循环，造成两个层次的眼表损害，第一层次包括许多可能的急性或慢性的原因有利于或触发不平衡，如果正确地和具体处理时可能是可逆的，和一系列的生物级联的进一步介入以泪膜不平衡和炎症刺激，使患者进入一个独立的恶性循环。临床上，这种方法可以解释眼部手术后、角膜接触镜配戴、慢性过敏或全身或局部药物引起干眼症发生的原因和长期持久的影响，即使所有的因果因素已被删除或已消失。该模型应考虑为疾病的生物学基础，而实际情况更为复杂，但单独构成的靶向治疗策略让病人离开触发疾病的恶性循环。

4．发病原因(1,7)

国际研讨会将DES按病因、机制和疾病的阶段分为水缺乏状态和蒸发状态两大类。泪液缺乏型干眼（ATD）是最常见的原因，这是由于泪液生成不足。匮乏的水产生的原因包括：原发和继发性SS型干眼、泪腺功能不全、泪腺导管阻塞、反射分泌过少和系统药物。蒸发损耗的原因包括：MGD、眼睑疾患、低眨眼率、药物作用、维生素A缺乏症、外用药物及防腐剂、接触镜、眼表疾病（过敏）。

泪液生成不足

泪液生成不足可进一步划分为SS相关或无关两种干燥综合征。主泪腺水性泪液分泌不足原因包括：特发性、年龄相关性干眼、先天性、家族性自主神经功能障碍、继发性泪腺分泌不足原因包括：泪腺浸润、结节病、淋巴瘤、艾滋病、移植物抗宿主病、淀粉样变性、血色素沉着病、泪腺感染、HIV弥漫浸润淋巴结病综合征、沙眼、热和化学伤、全身性维生素A缺乏症、营养不良、无脂肪的饮食、因炎症性肠病、肠切除术或慢性酒精中毒造成的肠道吸收不良、泪腺摘除、泪腺神经支配失调。

泪道阻塞影响水性泪液分泌原因包括：沙眼、眼瘢痕性类天疱疮、多形红斑和史蒂文斯约翰逊综合征、化学及热烧伤、内分泌失调、放疗后纤维化。

药物可能会影响水性泪液的分泌包括：抗组胺药、β受体阻滞剂、吩噻嗪、阿托品、口服避孕药、抗焦虑药、抗帕金森病药物、利尿剂、抗胆碱能药物、抗心律失常药、含防腐剂的滴眼液、局部麻醉药、异维甲酸。

以下原因可能会导致反射分泌过少：神经营养性角膜炎、颅神经V/神经节段//压缩、白内障和屈光手术的角膜和角膜缘切口、和感染-单疱角膜炎、带状疱疹性眼病、外用表面麻醉、全身性药物–β受体阻滞剂和阿托品样药物、接触镜、糖尿病、老化、三氯乙烯中毒、面神经VII损伤、多发性神经瘤。

原发性Sj?gren综合征与结缔组织病没有关联；继发性SS可能与有下列疾病相关：类风湿性关节炎系统性红班狼疮、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、间质性肾炎、多发性肌炎和皮肌炎、结节性多动脉炎、桥本甲状腺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、高丙种球蛋白血症、Waldenstrom巨球蛋白血症、Wegener肉芽肿病

蒸发损失

蒸发损失的原因可分为内在或外在两方面。内在原因：睑板腺疾病涉及降低腺体功能，如先天不足或后天MGD、淋巴水肿双行睫综合征。MGD可以分为3种类型：高分泌-睑板腺皮脂溢、低分泌-维甲酸治疗、阻塞性原发或继发疾病、全身性疾病（红斑痤疮、脂溢性皮炎、过敏、鱼鳞病、银屑病、无汗性外胚层发育不良、特纳综合征）、全身或局部疾病（化学烧伤、沙眼、类天疱疮、多形性红斑、红斑痤疮、春季角结膜炎或特应性角结膜炎）。

外在原因：长时间阅读和电脑作业、锥体外系疾病，如帕金森病、眼球突出、高度近视、眼睑麻痹、外翻、眼睑缺损。此外，异维甲酸也可导致蒸发损失。其他外在原因还包括：维生素A缺乏、杯状细胞损伤、泪腺腺泡损伤、含防腐剂外用药、接触镜、眼表疾病等。

3）其他综合原因

年龄是干眼的最主要原因之一，这是因为泪液分泌随年龄增长而减少；热烧伤和化学伤、流行病如腺病毒、糖尿病等也会增加干眼风险。戴接触镜者有半数陈述眼干。其间的原因是接触镜覆盖角膜，吸收泪液；再者，它可能损伤角膜神经敏感性，久而久之会造成泪液分泌减少。

LASIK术后常发生干眼，也是因为角膜神经在制瓣过程中被切断，而角膜神经刺激泪液分泌，眼干的症状常需术后数月才能缓解。

眼睑折皱或下垂可能导致眨眼减少而影响泪膜修复。睑腺炎和红斑痤疮造成泪膜脂质层异常；维生素A缺乏造成泪膜粘蛋白层异常；沙眼、白喉性结膜角膜炎、粘膜皮肤疾病和某些局部滴眼剂都可能造成角膜结膜炎。干眼患者泪液神经生长因子水平提高，很可能眼表的神经生长因子在与干眼关联的眼表炎症中起重要作用。

待续。。。

来源：朱志忠教授的眼科博客

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长按







































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